当代年轻人的“真实秃头写照”——我的头发在衣服上，在床上，在地上，在梳子上，就是不在头上。
虽然秃头不是病，但秃起来却“要人命”。
不过，Nature 近期一项研究给日渐秃头的少男少女们带来了希望——美国哈佛大学医学院等机构利用人类多能干细胞培养出了可以长出毛发的皮肤类器官。
研究成果现已发表至《Nature》期刊，题为“Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells”。
雷锋网注：图片截自 Nature
皮肤研究长达 45 年
在皮肤组织工程研究这件事上，科学家们已深耕了 45 年。
关于皮肤工程的研究最早开始于 1975 年，当时有研究表明，角质形成细胞可以从人体皮肤表层中分离且进行培养。
大概十年后，新的研究表明，从烧伤患者身上分离出的角质能够给形成细胞薄片重新移植回患者身上。
到了 2017 年，研究又取得了新进展。通过基因修正细胞，一名患有大疱性交界性表皮松解症（皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后出现水疱及血疱）的男孩成功替换了皮肤。
为了进一步推进皮肤组织工程研究的发展，移植的皮肤必须包含更多皮肤成分，包括毛囊、黑色素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪、免疫细胞、表皮细胞等。
而哈佛大学医学院的研究人员正是聚焦于此。
研究人员利用干细胞生物学和毛囊发育领域的研究，在实验室中模仿发育中的皮肤组织，生成了近乎完整的皮肤类器官。
而这其中，就涉及到了「多能干细胞」的参与。
在满足一定条件时，多能干细胞能够分化成多种细胞，这些分化成的细胞可以是胚胎干细胞或诱导多能干细胞，它们对于类器官的形成有着重要作用。
那么，研究人员是如何生成皮肤类器官的？
秃头女/男孩的希望
在阐述研究之前，需先了解一番人体皮肤。
人体皮肤由表皮和真皮构成，表皮在皮肤表面，可再分为角质层和生发层两部分。真皮比表皮厚，有丰富的血管和神经。
雷锋网(公众号：雷锋网)注：研究图解（图源 Nature）
在哈佛大学医学院的研究中，研究人员首先向干细胞添加骨形态发生蛋白4（BMP4）和转化生长因子-β（TGF-β）抑制剂，一次诱导表皮的形成。
紧接着，研究人员错开时间添加了生长因子 FGF2 和骨形态发生蛋白（BMP） 抑制剂，以此诱导颅神经嵴细胞，从而形成了真皮。
经过了 70 多天的培养，这些细胞以球状发育逐渐长成了皮肤类器官，并且开始出现了毛囊，且在其中长出了头发。由于是从颅神经嵴中发育而来，大多数头发会被颅神经嵴中的黑色素细胞染色。
不仅如此，与毛囊相关的一些组织，比如皮脂腺，神经及其受体，肌肉和脂肪等也逐渐开始发育生长，形成了较为完整的皮肤。不过，免疫细胞并不在其中。
当培养期延长到 140 天时（接近体外培养时间的上限），这些皮肤类器官的外观就十分接近于 18 周的胎儿面部皮肤。
雷锋网注：图源 Nature
为了进一步推进研究，研究人员将体外培养的皮肤类器官移植到免疫功能不全小鼠的背部皮肤。
结果发现，该皮肤类器官能够与小鼠皮肤融合，其中有 55% 的移植向外长出了 2-5mm 的毛发。（多么激动人心的结果！）
另外，研究人员通过单细胞 RNA 测序分析发现，这类培养出皮肤类细胞会随着培养条件的变化呈现出不同的状态，在基因表达上会呈现出下巴、脸颊和耳朵等皮肤特征。
也就是说，随着研究的进步，未来或许能够根据培养条件定制不同部位的皮肤类器官。
显然，这一研究发现对皮肤修复、伤口愈合、脱发等方面治疗带来了正向意义，但对于皮肤工程的研究，还尚未结束。
研究，未完待续
研究作者在《Nature》的刊文中指出，在这种治疗方案成为现实之前，还存在着一些待解决的问题。比如：
人体的免疫细胞会不会对移植皮肤类器官产生排斥？
头发如何进行有效繁殖？
需要多少个细胞才能形成毛囊用于移植？
对于亟需皮肤移植的患者（例如烧伤患者），如何缩短 140 天的培育周期？
因此，这一研究方法还需不断优化才能应用于医学治疗。
另外，研究人员还指出，多能干细胞可能具有一些不良副作用，例如可能引起肿瘤形成等，后续工作还需减少多能干细胞的使用，采用成体干细胞来替代。
不过，需要肯定的是，哈佛大学医学院的这一研究是具有重要意义的，尽管尚存挑战，但研究人员对此持以乐观态度：
这项工作具有巨大的临床转化潜力，我们相信这个希望终将成为现实。
参考资料：
【1】https://www.nature.com/articles/d41586-020-01568-2
【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2352-3
【3】https://mp.weixin.qq.com/s/0DPf2K3BA5uxLzs1nU1NCw
【4】https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_7690613
