性别：□ 男     □ 女

这个填表的常规问题，大部分人都不会迟疑。

但对“性别发育异常”的人来说，性别，却是模糊的存在。

在《美国国家科学院院刊》近期发布的研究论文中，研究人员分析了 78 例病因不明的性别发育异常女童，初步找出了导致性别发育异常的基因变异。

雷锋网注：图片截自论文

阅读本文，您将得知：

• 何为性别发育异常；

• 性别发育异常或与 WT1 基因突变有关；

• WT1 基因的双向功能；

• 找出突变基因的意义。

决定性别的关键因素

生物科学告诉我们，决定性别的染色体有两条，即 X 染色体和 Y 染色体，男性染色体为“XY”，女性染色体为“XX”。

在人类胚胎发育中，从受精卵逐渐长成胚胎的前六周，性别都是不确定的。

对于发育成男性的胚胎，在其 Y 染色体上会有 SRY 基因，它会上调 SOXE 基因的表达，尤其是 SOX9 基因，进而促进睾丸的发育。

而对于女性胚胎，由于染色体是“XX”，自然不会有 SRY 基因，由此会激活其它信号通路，朝着促进卵巢发育的路线生长。

性别发育异常

性别发育异常（Differences in sexual development，DSD），是指患者身体某些特征表现与基因不匹配，例如 XY 个体出生时为有女性的生理表征，或是 XX 个体出生时有男性性腺。

AAAS 旗下的科学新闻平台 RurekAlert 指出，每 2500—4000 人中，就会出现一例性别发育异常者。

在大多数患者中，出现 DSD 症状是由于本应该选在于 Y 染色体中的 SRY 基因转移到了 X 染色体上，由此才会出现“明明是女生，确生长出男性性腺”的情况。

不过，在《美国国家科学院院刊》刊出的研究中，研究人员在 DSD 患者中找出了另一个可疑基因——WT1 基因。

WT1

研究通过分析外显子组数据集或直接对候选基因进行 Sanger 测序，分析了 78 位患有 DSD 症状的女童 DNA。

结果发现，在 78 名患者中，有 9% 的女童的患病原因或与一个名为“Wilms’Tumor 1 ”（WT1）的基因相关。

而且，WT1 不存在于性染色体上，而是在其他 22 对染色体上。

WT1 基因，竟是肿瘤基因

先了解一番 WT1 基因。

WT1 基因，也叫肾母细胞瘤1基因，与胚胎期肾脏恶性肿瘤相关。据了解，在 10 万婴儿中，约有 1-9 例会出现该肿瘤。

1990 年，德国外科医生 Max Wilms 首次在肾肿瘤细胞中发现了 WT1 基因，当 WT1 基因发生突变时，就会导致肾功能异常，或是促进肿瘤形成，而这类疾病的发病群体主要集中于 3~4 岁的儿童。

不过，这一肿瘤基因怎么就和性腺发育搭上勾了呢？

《美国科学院院刊》研究论文指出，WT1 基因上的一类突变干扰了促进男性睾丸或女性卵巢形成之间的微妙平衡，这种失衡抑制了卵巢发育所需的 β-CATENIN 蛋白质，影响了形成女性大于性腺的信号通路，导致女性发育出异常性腺。

性腺发育错误过程

首先，研究人员确认了 WT1 基因上的突变位点，结果发现，在 DSD 患者表达的 WT1 蛋白的碳末端第 4 个锌指结构上（ZF4，一种特殊的蛋白质结构），存在了 5 种形式的基因突变。

雷锋网(公众号：雷锋网)注：图源论文

通常情况下，卵巢中的基质细胞和 FOXL2 阳性颗粒细胞亚群中均能够观察到 WT1 表达，但它不会与 β-CATENIN 结合。

不过，在 ZF4 结构异常时，突变的 WT1 蛋白会与 β-CATENIN 结合，并限制其表达，从而导致卵巢发育受到抑制，产生异常。

不仅如此，它还会增强 SOX9 蛋白的表达，促进了男性性腺发育。

也就是说，由于 WT1 的基因突变，抑制了本该正常发育的女性性腺，却刺激了男性性腺的表达。

小鼠实验加以验证

为了检验这一发现，研究人员在小鼠上做了实验。

雷锋网注：图源论文

研究人员通过基因编辑的方式改变了 WT1 基因，以此模仿人类的基因突变。结果发现，本该朝着雌性性腺发育的小鼠，在生长过程中，出现了朝着雄性性腺发育的迹象。

也就是说，WT1 蛋白上 ZF4 结构的突变是导致女性患上 DSD 的重要原因。

对此，克里克大学干细胞生物学和发育遗传学实验室的组长 Robin Lovell-Badge 表示，我们知道 WT1 基因对睾丸发育非常重要，但有趣的是，我们现在发现了它在卵巢发育过程中也起着至关重要的作用。

另外， Robin Lovell-Badge 还补充说：

它似乎具有双重功能，可以制造一种蛋白质，其蛋白质的某些部分有助于男性，而其他蛋白质则会影响女性的发育。无论我们的染色体是雄性还是磁性，这种双重功能变化的平衡一旦被打破，就会改变性器官的发育方式。

研究，尚未结束

无疑，这一研究结果的发现给 DSD 症状带来了新发现。

巴黎巴斯德研究所人类发育遗传学小组组 Anu Bashamboo 表示，了解造成性别差异的原因可以使人们更容易发现难以诊断的疾病，帮助家庭和医生做出更明智的治疗和管理决定。

该研究主要作者 Nitzan Gonen 表示：

由于这些基因变化发生在胚胎发育早期，很难理解这些差异在人体中是如何发展的。而当患者被确诊患有 DSD 时，她们已经长大成人了，这对研究而言，为时已晚。

但是，小鼠实验证明了是 WT1 突变造成的性别发育异常，还确定了发生异常发育的过程。

不过，这还远远不够。

正如 Anu Bashamboo 在 RurekAlert  上所说，关于性器官的发育，仍存在许多未知数。对于一些性发育和家庭差异的患者，情况可能令人困惑和不安。

同时，研究人员们也表示，还将继续研究 WT1 基因在性发育中的作用。

参考资料：

【1】https://www.pnas.org/content/early/2020/06/02/1921676117

【2】https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/tfci-gco060120.php

【3】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30294972/

【4】https://en.wikipedia.org/wiki/WT1